Kidney Int ：肾小管生物钟调节功能障碍导致糖尿病患者肾分解代谢增强和加重高血糖

故事情节及目的：在高血压高血压之从前，心脏通过增大原粪便之从前的重吸收和挂钩近端小管之从前的糖异生来促进高血压肝功用的愈演愈烈。然而，血糖总体的慢性升高可能会反过来引致高血压白血病(DN)，这是高血压最严重的癌症之一，其特征是大肠小球、钾离子和心脏血管受到破坏。虽然降解生理反应是高血压白血病愈演愈烈和转型的主要状况，但在大多数高血压高血压之从前，肝功用本身并不会引致大肠功用不全。这表明，合并症或环境、遗传或表征遗传的巨大变化可能会是重启和/或快速成效DN所必需的。生物钟是一种长期存在的水分子计时机制，它将线粒体、一个组织和子系统的生物功用与24小时的环境整整尺度并行。局部生物钟驱动线粒体各种类型和一个组织特有的节律，它们的失调与一系列疾病的发病和/或成效有关。然而，高血压高血压心脏之从前内在生物钟的一个组织学生理功用仍不清楚。

方例：为了解决这个原因，我们用链胍隆红霉素正向了足线粒体(cKOp豚鼠)或钾离子(cKOt豚鼠)之从前缺乏生物钟RNA调节因子BMAL1的豚鼠患I型高血压。

豚鼠静态合成：8周龄Bmal1lox/lox/Nphs2-RTTA/LC1豚鼠(cKOp豚鼠)或8周龄Bmal1lox/lox/Pax8-RTTA/LC1豚鼠(cKOt豚鼠)经DOX(井水之从前2 mg/ml)执行2周后，Bmal1(ARNTL)遗传物质失活。他们的控制组(Bmal1lox/lox豚鼠)拒绝接受相同的DOX疗程。在DOX疗程过后一周后，通过膀胱针头链胍隆红霉素(STZ，50 mg/kg体形，每日5天)正向I型高血压。溶媒执行的豚鼠拒绝接受PBS的溶媒针头。所有试验车大多在最后一次针头STZ或溶媒8周后同步进行。在所有试验车之从前，从ZT9处死的豚鼠身上采集一个组织和血清(ZT-Zeitgeber整整该单位；ZT0是熄灯整整，ZT12是关灯整整)。

降解笼：豚鼠被饲养在个体降解笼子之从前(Tecniplast，热那亚)。在4天的适应期后同步进行24小时的分泌物收集。

分泌物和分泌物生化校准：用Vaudois之从前心医院临床试验车室(LCC)校准粪便和分泌物Na+、K+、Ca2+、Mg2+、磷醇盐、肌酐、、胆红素和苯甲酸浓度及体液。用醇碱皓(Metrohm)校准分泌物pH系数。使用EPOC血清分析皓(阿尔斯通医疗)测量动-静脉混合血的血清pH系数和血气。粪便铵校准使用Berthelot例。粪便可滴定醇校准使用Chan25方例。使用放射免疫例(DPC)校准分泌物醛固酮总体。用Mercodia公司的试剂盒校准分泌物甲状腺激素。

耐量试验车(GTT)：常在15小时后，给空白控制组和cKOt豚鼠膀胱针头(1g/kg体形)。分别于针头从前(t=0)、针头后15、30、60、90、120、180min，用血糖飞行中皓校准血糖。

甲状腺激素耐量试验车(ITT)：常在4h后，给控制组和cKOt豚鼠膀胱针头0.5U/kg体形的合并人甲状腺激素(人合并甲状腺激素，Sigma)。分别于甲状腺激素针头从前(t=0)、甲状腺激素针头后15、30、45、60、90、120、150、180min校准血糖。如果血糖升至2 mm以下，则通过膀胱针头30毫克挽救豚鼠，并将其回避在分析除此以外。

RNA人类基因组计划应用：RNA-SEQ按照Ansermet等人在6.Mus Musculus之从前的描述同步进行。使用GRCm38.92遗传物质注解。使用TMM1]对遗传物质总和同步进行定标，并使用LIMMA R包27之从前的“CPM”函数将其近似转换为每百万总和(CPM)。计数了KO和Ctrl鸟类在未执行(PBS)和执行(STZ)条件下的差异传达以及两者之间的相互功用。对于这三种比较之从前的每一种，选取FDR

结果：在患有高血压的cKOp和cKOt豚鼠之从前，生物钟功用障碍与高血压白血病的愈演愈烈从未相关性。然而，与链胍隆红霉素疗程的控制组相较，患有高血压的cKOt豚鼠表现出加肝功用减轻，粪便之从前消化子系统增大，多粪便增大，心脏肿大更轻微。mRNA和酵素传达分析显示，与高血压控制组豚鼠相较，cKOt高血压豚鼠心脏之从前的糖异生途径显著强化。CKOt高血压豚鼠的RNA分析和功用分析确定了直接或间接影响糖异生途径的多种机制的巨大变化。

结论：我们证明了内在钾离子生物钟功用障碍可通过强化大肠近端小管的糖异生而减轻高血压肝功用，进一步强调了生物钟调节在高血压高血压之从前的普遍性。

原文出处：

Ansermet C， Centeno G， Bignon Y，et al.Dysfunction of the circadian clock in the kidney tubule leads to enhanced kidney gluconeogenesis and exacerbated hyperglycemia in diabetes.Kidney Int 2021 Nov 24