Blood：原发性血小板增多症候群的MPL基因突变揭示了一条依赖于W491的共有激活通路

中心点：H499C和H499Y等位基因通过一个新发L498W和当代S505N等位基因弱化TpoR的诱导。艾曲波帕和L498W、S505N和W515K等位基因诱导TpoR依赖W491，W491可能在细胞表面被诱导。摘要：字节人血小板睾酮受体(TpoR)的基因(MPL)等位基因导致散发性和三兄弟性原发性血小板有所增加症(ET)。近期，研究工作工作人员注意到了两位带上MPL cis双等位基因的ET病患者，即L498W-H499C和H499Y-S505N。通过生化和信号分析以及部分饱和诱变，研究工作工作人员注意到L498W是一个诱导等位基因，并被H499C弱化，而H499C/Y会弱化当代S505N等位基因的活性。L498W和H499C可以诱导TpoR截短等位基因体，该等位基因体缺乏胞外亚基，提示这些等位基因主导作用于跨膜(TM)-胞质亚基。利用蛋白质交叉检验，研究工作工作人员注意到L498W和H499C对TpoR的聚合具有极佳的促进主导作用。色氨酸替代诱导是第498位的精确特异性。通过结构上诱变技术开发，研究工作工作人员注意到上游W491是L498W或S505N、W515K等当代诱导等位基因以及艾曲波帕诱导所需的关键核苷酸。结构上数据断定，TpoR的一个都由的聚合和诱导都能是通过其TM亚基主导作用的，该都能由小分子-HT艾曲波帕和依赖于W491的当代和新型TpoR诱导等位基因所构建。W491是一种潜在胞外核苷酸，或可带进病人干预的靶点。原始出处：Gabriel Levy， et al.MPL Mutations in Essential Thrombocythemia Uncover A Common Path of Activation with Eltrombopag Dependent on W491.Blood. January 24， 2020.本文系雷纳医学（MedSci）原创编译，转载需授权！