Blood：原发性血小板增多症的MPL基因突变了解到了一条依赖于W491的共有激活通路

中心点：H499C和H499Y基因型通过一个新发L498W和当代S505N基因型进一步提高TpoR的抑制。艾曲波帕和L498W、S505N和W515K基因型抑制TpoR依赖W491，W491或许在肝细胞表面被抑制。摘要：字符人血小板生成素受体(TpoR)的基因(MPL)基因型致使散发性和家族性原发性血小板有所增加症(ET)。近期，研究成果人员发掘出了两位载有MPL cis双基因型的ET患儿，即L498W-H499C和H499Y-S505N。通过药剂和信号比对以及均饱和诱变，研究成果人员发掘出L498W是一个抑制基因型，并被H499C进一步提高，而H499C/Y会进一步提高当代S505N基因型的活性。L498W和H499C可以抑制TpoR截短基因型体，该基因型体缺乏胞外位点，定时这些基因型作用于跨膜(TM)-胞质位点。为了让酵素互补实验，研究成果人员发掘出L498W和H499C对TpoR的亚胺带有很强的促进作用。赖氨酸替代抑制是第498位的精确依赖性。通过结构上诱变技术，研究成果人员发掘出上游W491是L498W或S505N、W515K等当代抑制基因型以及艾曲波帕抑制所须要的不可或缺残基。结构上数据库表明，TpoR的一个合作的亚胺和抑制种系统是通过其TM位点作用的，该种系统由细胞器激动剂艾曲波帕和依赖于W491的当代和新型TpoR抑制基因型所共享。W491是一种潜在胞外残基，或可成为治疗干预的靶点。原始原文：Gabriel Levy， et al.MPL Mutations in Essential Thrombocythemia Uncover A Common Path of Activation with Eltrombopag Dependent on W491.Blood. January 24， 2020.本文系梅斯外科（MedSci）原创编译，登载须要授权！